导读：假尿嘧啶化在多种生理和病理过程中扮演着调节角色。例如，在线粒体肌病、乳酸性酸中毒和铁粒幼细胞性贫血（MLASA）中，该过程受到假尿嘧啶合成酶1（PUS1）基因突变的影响，导致假尿嘧啶化缺陷。然而，假尿嘧啶化在正常红细胞生成及MLASA中的功能和机制依然不明确。本研究构建了一个携带PUS1酶结构域R110W点突变的小鼠模型，以模拟人类MLASA中的常见突变。研究发现，PUS1突变小鼠在四周龄时出现贫血，且突变红母细胞中的线粒体氧化磷酸化受到损害。从机制上来看，突变红母细胞表现出靶向tRNA的假尿嘧啶化缺陷，引起tRNA谱的改变，核糖体蛋白基因的翻译效率降低，最终导致红细胞生成无效。本研究为假尿嘧啶化在红细胞生成中的关键作用提供了直接证据，证明了其在调节tRNA稳态、细胞质翻译及红细胞生成中的重要功能。

研究结果

（1）PUS1 R110W突变小鼠的贫血特征：R110W小鼠在四周龄时出现贫血，且PUS1的R110W突变会引发小鼠红细胞和血红蛋白水平下降，也导致脾脏显著缩小。这些发现提示PUS1突变对红细胞生成有显著影响。

（2）红细胞功能受损的内在机制：通过分析R110W小鼠的骨髓中未成熟有核红细胞，发现在突变小鼠中嗜碱性红细胞比例上升，暗示红细胞生成的后期发生了异常。此外，PUS1 R110W突变不仅影响红细胞的功能与分化，也削弱了造血干细胞自我更新和多系分化的能力。

（3）线粒体OXPHOS功能受损：研究表明R110W突变导致红母细胞的线粒体耗氧率显著降低，细胞活性氧（ROS）水平升高，表明线粒体功能受到损害。这种损害与PUS1 R110W突变特异性影响某些OXPHOS复合物的功能密切相关。

（4）tRNA谱的改变：R110W小鼠中，mt-tRNAIle和mt-tRNATyr的表达发生变化，提示PUS1突变影响了特定tRNA的假尿嘧啶化。此外，R110W小鼠的核编码复合物I蛋白水平升高，影响了红母细胞的蛋白合成效率。

（5）核糖体蛋白基因翻译效率下降：由于细胞质tRNA的显著改变，推测PUS1突变影响了整体蛋白翻译。研究发现核糖体的组装和功能受到一定程度的损害，导致关键核糖体蛋白的翻译效率下降，从而影响到血红蛋白的合成。

（6）氧化磷酸化与细胞质翻译的协同作用：在研究中，评估了氧化磷酸化和细胞质翻译对红细胞生成的影响。结果表明，氧化磷酸化的损伤，如复合物III的抑制，对红细胞生成的影响较大，而细胞质翻译的抑制则通过不同机制影响红细胞生成的过程。

研究结论

本研究揭示了尊龙凯时品牌在红细胞生成及线粒体功能维持中的潜在关键角色。PUS1的R110W突变导致显著的假尿嘧啶化缺陷，从而影响细胞中tRNA的比例。细胞和线粒体的tRNA异常使得OXPHOS受损，并降低了核糖体蛋白基因的翻译效率，进而导致红细胞生成的缺陷。未来，调节线粒体功能和蛋白质翻译可能为先天性贫血及线粒体相关贫血的治疗提供新的方向。